Spider-Man: Return of the Sinister Six — это игра с боковой прокруткой, в которой вы играете за Паучка на шести уровнях против Электро, Песочного человека, Мистерио, Стервятника, Хобгоблина и Доктора Осьминога соответственно. Чтобы пройти некоторые уровни, необходимо решить некоторые головоломки (например, найти ключ). Паучок может приседать, прыгать, карабкаться по стенам, бить кулаками, стрелять паутиной, чтобы раскачиваться (нажимая удар и прыгать вместе) и выполнять удары ногой в прыжке (дважды нажимая кнопку удара). Сбор паутинных картриджей позволяет Паучку стрелять ограниченными паутинными снарядами. Хотя умереть трудно, Паучок имеет только одну жизнь, нет никаких предметов для перезарядки жизни (но убийство некоторых парней сделает это) и только одно продолжение.