В отличие от первых трех игр франшизы, в Saints Row 4 главный герой не побеждает три конкурирующие банды, чтобы захватить город. Имя Святых стало нарицательным, а их лидер стал президентом Соединенных Штатов. Антагонисты в Saints Row 4 — вторгшаяся инопланетная раса, известная как Зин. Большая часть игры происходит в компьютерной симуляции города Стилпорт, контролируемого Зинами, где главный герой пытается освободить себя и своих товарищей.