Rock Band 2 является продолжением музыкального симулятора Rock Band 2007 года и предлагает аналогичный игровой процесс. Напрямую конкурируя с Guitar Hero: World Tour, игра позволяет разным людям играть вместе, как в группе, с теми же периферийными устройствами, что и в первой игре: соло-гитарой, бас-гитарой, микрофоном и ударной установкой. Новые контроллеры ударных и гитары для этой версии, поставляемые в комплекте или продаваемые отдельно, были переработаны, а также поддерживаются более старые контроллеры. Гитарный контроллер, созданный по образцу Fender Stratocaster, имеет пять дополнительных кнопок на ладах возле грифа для быстрого постукивания пальцами. Существует также переключатель эффектов для переключения между пятью различными эффектами. Игроки используют инструменты, чтобы сопоставлять ноты на экране, разделенные на разные части для разных инструментов, а также тексты песен для певца, которые должны соответствовать высоте звука.