Основной игровой процесс игры такой же, как и в оригинальном Painkiller. Игроку предстоит противостоять многочисленным врагам и побеждать их, перемещаясь из одной локации в другую. Все оружие имеет альтернативные режимы огня. Хотя представлены большинство врагов и все оригинальное оружие, в игре есть некоторые новые дополнительные элементы игрового процесса, которых не было в оригинале или других его расширениях.