Тоно Шики слышит о новой серии убийств в Мисаки, подобных тем, что произошли в Цукихиме. В поисках убийцы он встречает Сион Элтнам Атласию, который начинает с ним драку, пытаясь схватить его. После боя она показывает, что причина ее попытки поймать его - связаться с «Истинным Предком» (имеется в виду Арквейд), чтобы получить информацию о «лекарстве от вампиризма». Затем Шики решает помочь ей с этой задачей. Продолжение визуальных новелл Tsukihime и Kagetsu Tohya, Melty Blood представляет собой комбинацию визуальной новеллы и файтинга. История движется через серию боев. В зависимости от исхода каждого боя история будет разветвляться одним из двух способов. В конечном итоге это соответствует финалу игры. В первых двух выпусках для ПК были истории в приключенческом стиле с ответвлениями и несколькими концовками, а также второстепенная история в аркадном режиме. В более поздних версиях есть только аркадный режим, но в них гораздо больше персонажей.